治療標的およびバイオマーカーの解明 - 同定から患者層別化まで
潜在的い臨床的関連性を有する重要な標的を同定することは、創薬の基盤となる重要な作業である一方、非常に困難なものでもあります。ほとんどの疾患病理は、複雑かつ多くの場合並列な制御経路をもつ遺伝子の入り組んだネットワークによって調節されており、治療介入に最も影響力のあるポイントの選択が難しくなるとともに、高い失敗率やコストの原因となっています。
CRISPR、RNAi、塩基編集を用いた機能ゲノミクススクリーニングは、これらの課題に取り組む手段を提供します。これにより、アプリケーションに応じて、新しい合成致死的標的の発見、治療薬の作用機序の理解、反応者と非反応者の患者層別化、薬剤のリポジショニングや併用治療戦略の探索が可能となります。
治療薬の市場投入を目指す場合でも、標的やリード化合物を裏付けるエビデンスを構築する場合でも、機能ゲノミクススクリーニングの活用は創薬戦略において極めて重要です。
RevvityのFGSプラットフォーム
当社の統合された機能ゲノミクススクリーニングCROスタイルサービスは、意思決定を強化し、臨床試験成功の可能性を高めることを目的としており、包括的なデータセットを提供して戦略をサポートします。CRISPR遺伝子ノックアウト、CRISPR遺伝子転写活性化、CRISPR遺伝子転写抑制、Pin-point™塩基編集プラットフォーム、RNAiを含む完全な技術群を備えたスクリーニングプラットフォームは、細胞株や初代細胞培養のいずれを使用する場合でも、創薬の複雑さを自信をもって乗り越えるための包括的なアプローチを提供します。
当社の非臨床CRO機能ゲノミクススクリーニングサービス
当社では、偏りのない全ゲノム探索スクリーニングから複雑な作用機序解析のためのマルチプレックスまたは単一細胞スクリーニングまで、プール化またはアレイ化スクリーニングを実施することができます。さらに、さまざまなアッセイの課題と予算に合わせて調整可能な柔軟なDharmacon™ライブラリー技術とフォーマット、および多様なアッセイリードアウトと併用することで、Revvityの非臨床機能ゲノミクススクリーニングサービスは、信頼性と生理学的妥当性を備えたプロジェクトに最適なソリューションを提供します。
遺伝子発現調節および機能ゲノミクス関連サービスの多彩なラインアップ
標的同定のための機能ゲノミクススクリーニング
ハイスループットスクリーニングにより、より広範な遺伝子改変を実現します。
CRISPRやRNAiを使用した機能ゲノミクスアプローチは、遺伝子の改変を表現型に結び付けます。プール化スクリーニングは、数千の遺伝子を同時に分析するための強力かつバイアスない方法を提供します。
ハイスループットスクリーニングにより、より広範な遺伝子改変を実現します。
CRISPRやRNAiを使用した機能ゲノミクスアプローチは、遺伝子の改変を表現型に結び付けます。プール化スクリーニングは、数千の遺伝子を同時に分析するための強力かつバイアスない方法を提供します。
現代の創薬において、標的の同定には新規標的を見出し、信頼性を高めるためのリソース集約型のアプローチが求められます。特に初代細胞系では、不死化されていない細胞を使用するため、細胞数が限られ、データのばらつきが大きくなることで、さらに困難になります。機能ゲノミクススクリーニングは、スケール性、柔軟性、統計的に有意なヒットを提供し、新規標的の信頼性構築を支援します。
Revvityの機能ゲノミクススクリーニングサービスは、再現性が高く機能的に妥当なスクリーニングツールにより、これらの課題に対応します。疾患関連の細胞株モデルや初代免疫細胞を活用することで、治療研究の進展を可能にします。
- プール化CRISPRスクリーニング：低複雑なフェノタイプのための非バイアスアプローチとして、全ゲノムまで容易にスケールアップ可能
- アレイ化CRISPRおよびRNAiスクリーニング：多重化リードアウトを測定する能力により複雑性を構築し、複雑な生物学的相互作用を解明を実現
なぜプール化CRISPRスクリーニングが標的同定に重要なのか？
プール型CRISPRスクリーニングは、バイアスのない標的同定に不可欠です。ゲノム内の各遺伝子を体系的にノックアウトすることで、包括的かつハイスループットな解析が可能になります。この手法では、遺伝子の関与に関する事前知識が不要であり、新規標的の発見を可能にします。遺伝子ノックアウトがさまざまなフェノタイプに与える影響を観察することで機能的な知見が得られ、細胞種や条件に応じた適用も可能であるため、創薬や生物医学研究において汎用性の高いツールとなります。
アレイ化CRISPRスクリーニングとは？
CRISPR-Cas9遺伝子編集技術を用いて、特定の遺伝子を体系的に破壊（ノックアウト）する遺伝子スクリーニング手法です。アレイ化スクリーニングでは、各サンプルごとに1つの遺伝子を標的とするため、その遺伝子に対する詳細な解析が可能です。多重化リードアウト（生存率、細胞表面および細胞内マーカー〔FACSまたはハイコンテントイメージング〕、タンパク質定量〔HTRF™〕など）を用いた解析が行えます。Revvityのハイスループットプラットフォームは自動化されており、スクリーニングの複雑性が増しても迅速な実施が可能です。
Revvityが創薬をどのように支援できるか、以下のリソースをご覧ください:
標的検証のための機能ゲノミクススクリーニング
スクリーニングで得られた候補ヒットを検証し、精度の高い効果的な治療法の開発を促進します。
機能ゲノミクススクリーニングは、疾患機構における特定遺伝子の役割を同定・確認することで標的検証を支援し、より効果的な治療薬の発見に貢献します。
スクリーニングで得られた候補ヒットを検証し、精度の高い効果的な治療法の開発を促進します。
機能ゲノミクススクリーニングは、疾患機構における特定遺伝子の役割を同定・確認することで標的検証を支援し、より効果的な治療薬の発見に貢献します。
機能ゲノミクススクリーニングは、仮想ヒットの同定方法にかかわらず標的検証に影響を与えることができます。技術の多様性とその応用、そして機能ゲノミクススクリーニングによって得られる高品質なデータは、新規ヒットへの信頼性を高める一方で、創薬初期の重要な段階において、効果のないヒットや偽陽性を追いかけるリスクを低減します。
CRISPRやRNAiスクリーニングなどの機能ゲノミクススクリーニングは、特定のフェノタイプに対して遺伝子が必須かどうかを検証することができます。遺伝子のノックアウト、ノックダウン、過剰発現を体系的に行うことで、フェノタイプの変化を多角的に解析でき、仮想ヒットへの信頼性を高めると同時に、作用機序の理解にもつながります。
一部の遺伝子は機能が重複しており、他の遺伝子がその欠損を補うことがあります。機能スクリーニングは、こうした冗長性を特定することで、選定された標的が他の遺伝子によって代償されない、真に重要なものであることを確認できます。また、機能ゲノミクスは複数の遺伝子を同時に改変するように応用することで、冗長な遺伝子ネットワークを特異的に解析することも可能です。
RevvityのFGS CROサービスでは、こうしたスクリーニングを大規模に実施でき、数千の遺伝子を同時に評価することが可能です。このハイスループット機能により、有望な標的を迅速に特定し、非有望な標的を除外することができます。また、高度な複雑性を伴う小規模スクリーニングにも対応可能です。たとえば、RNAseqと連携したCRISPRスクリーニング（CROPseq、CITEseqなど）を用いることで、信頼性の高い少数の標的について深く理解することができます。
Revvityが創薬をどのように支援できるか、以下のリソースをご覧ください:
機能ゲノミクススクリーニングによる作用機序の解明
化合物が細胞内でどのように作用するかを、正確に把握できます。
機能ゲノミクスアプローチは、どの遺伝子改変が薬剤感受性に影響を与えるか、または長期的な薬剤処理によって獲得される耐性の発現に関与するかを明らかにするために活用できます。
化合物が細胞内でどのように作用するかを、正確に把握できます。
機能ゲノミクスアプローチは、どの遺伝子改変が薬剤感受性に影響を与えるか、または長期的な薬剤処理によって獲得される耐性の発現に関与するかを明らかにするために活用できます。
機能ゲノミクススクリーニングは、治療効果の相乗性の達成や作用機序の理解に不可欠な遺伝子間相互作用や生物学的経路を明らかにする強力なツールです。
RNAi、CRISPRノックアウト、CRISPR転写活性化（CRISPRa）、CRISPR転写抑制（CRISPRi）などの技術により、遺伝子発現の調節が可能となり、治療効果や生物活性を駆動する特定の遺伝子間相互作用に関する貴重な知見が得られます。さらに、機能ゲノミクススクリーニングは、治療効果の最適化や適切な患者層の選定に必要な臨床的相乗効果の特定にも貢献します。これは、遺伝子ノックアウトと遺伝子発現調節の生物学的違いを踏まえたアプローチです。
Revvityの薬剤-遺伝子相互作用スクリーニング
二方向スクリーニングでは、CRISPR転写活性化（CRISPRa）と、CRISPRノックアウト（CRISPRko）やCRISPR転写抑制（CRISPRi）などの機能喪失法（loss-of-function）を組み合わせます。遺伝子発現調節技術を併用することで、遺伝子の欠失と過剰発現の両方を評価でき、相反するフェノタイプ効果の特定や、生物学的経路・作用機序の深い理解につながります。
RevvityのDual screen CRISPRi/aサービスは、全ゲノムCRISPRスクリーニングの実施経験を活かし、CRISPRiとCRISPRaによるペア改変解析を通じて薬剤-遺伝子相互作用を特定する統合サービスです。遺伝子の欠失と過剰発現の両方向からの解析を可能にすることで、作用機序や生物学的経路に関する深い知見の獲得を支援します。
Revvityが創薬をどのように支援できるか、以下のリソースをご覧ください:
ハイコンテント表現型スクリーニングのための機能ゲノミクス
複雑な細胞表現型とゲノムプロファイルとの関連性を、ハイスループットで明らかにします。
高度な画像解析とデータ解析を用いて、生物学的システム全体への影響を評価することで、目的に合った効果を持つ化合物を同定します。
複雑な細胞表現型とゲノムプロファイルとの関連性を、ハイスループットで明らかにします。
高度な画像解析とデータ解析を用いて、生物学的システム全体への影響を評価することで、目的に合った効果を持つ化合物を同定します。
従来のハイコンテントスクリーニングでは、特定の表現型に影響を与える薬剤や標的を同定するために、あらかじめ定義された特徴に注目するのが一般的です。このアプローチでは、研究者が関心のある表現型について事前に仮説を持っていることが前提となるため、多くのイメージング研究では1〜2種類の細胞特徴しか抽出されず、細胞状態に関する定量的な有用データの多くが未活用のまま残されています。
ハイコンテントイメージング（HCI）画像サイトメトリーのような高度なデータ集約型技術を活用することで、細胞の挙動や特性に関する包括的かつ詳細な知見を得ることができ、ゲノムと関連する表現型の理解を大きく深めることが可能になります。
表現型機能ゲノミクススクリーニングの利点:
- ハイコンテントイメージングおよび画像サイトメトリーは、数千の細胞から膨大なデータを収集し、複数のパラメーターを同時に解析することで、細胞表現型をより包括的に把握することができます。
- これらの技術は、高解像度の単一細胞データを提供し、微細な表現型変化を検出して、遺伝子改変の理解を深めます。
- あらかじめ定義された仮説に依存せず、幅広い表現型応答を同定できるバイアスのないスクリーニングを可能にし、予期しない発見につながります。
- これらのデータをゲノム情報と組み合わせることで、遺伝的変異と表現型の結果を関連付けることができ、疾患の理解や新規薬剤標的の同定に不可欠です。
- 複数の表現型パラメーターを解析することで、複雑な経路や作用機序が明らかになり、遺伝子や薬剤の相互作用に対する理解が深まります。
Revvityが創薬をどのように支援できるか、以下のリソースをご覧ください:
シングルセルトランスクリプトミクスサービス
特定の遺伝子改変による表現型を詳細に解析します。
CRISPRscを用いることで、プール化およびアレイ化スクリーニングの柔軟性と、シングルセルレベルのトランスクリプトミクス解析の強みを組み合わせることができます。
特定の遺伝子改変による表現型を詳細に解析します。
CRISPRscを用いることで、プール化およびアレイ化スクリーニングの柔軟性と、シングルセルレベルのトランスクリプトミクス解析の強みを組み合わせることができます。
薬剤に対する細胞反応のばらつきを引き起こす遺伝的要因を特定することは、薬剤応答の理解を深め、治療抵抗性のメカニズムを解明するうえで極めて重要です。
シングルセル CRISPR スクリーニングとは？
シングルセル CRISPR スクリーニング（CRISPRsc）技術は、処理された細胞集団内における重要な制御因子の発見を可能にし、特定の細胞サブセットに固有の薬剤応答や相互作用を引き起こす遺伝的ドライバーを明らかにします。この技術はプール化またはアレイ化スクリーニングに適用でき、機能ゲノミクススクリーニングの柔軟性と、シングルセルレベルのトランスクリプトミクスおよびプロテオミクス解析による詳細な知見を融合します。ガイドRNAを全トランスクリプトームおよび細胞表面タンパク質の発現データとシングルセルレベルで結びつけることで、CRISPRscは遺伝的変化による表現型への影響を詳細に解析することを可能にします。
シングルセル解析は、複雑な生物学的課題に取り組むために不可欠な詳細な知見を提供します。この手法では高解像度のデータが得られ、遺伝子がシングルセルレベルでどのように振る舞うかを精密に解析できます。これにより、個々の細胞内で遺伝子がどのように相互作用するかを理解するために重要な制御因子を特定することができます。
シングルセル解析は、偏りのない表現型マッピングを可能にし、異なる細胞タイプがさまざまな条件にどのように反応するかを明らかにします。これは薬剤応答の解析に特に有用であり、薬剤の有効性や耐性の違いを可視化することができます。トランスクリプトミクスやプロテオミクスと組み合わせることで、シングルセル解析はガイドRNAを用いて細胞ごとの改変を誘導し、全トランスクリプトームおよびプロテオームデータと統合することで、細胞応答の全体像をより詳細に把握することが可能になります。
Revvity のシングルセル CRISPR スクリーニング
- 高精度なスクリーニングを実施
- 改変に関連づけられた、非常に豊富な全トランスクリプトームおよびプロテオームのデータを取得
- 細胞サブポピュレーション固有の遺伝子反応を識別
シングルセル CRISPR スクリーニングを使う理由？
- 細胞分化経路の多様性を解析
- 細胞サブ集団の特性を明確化
- 遺伝子間の相互作用やネットワークを特定
- 細胞レベルでの薬剤耐性を詳細に理解
詳細は以下のリソースをご覧ください:
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